Virus gripe ili influence uzrokuje istoimenu bolest koju karakterizira iznenadan početak, povišena tjelesna temperatura, opće loše osjećanje praćeno bolovima u mišićima i zglobovima te znakovi bolesti dišnog sustava (kašalj, grlobolja).

Bolest je prvi puta opisao Hipokrat u 5. stoljeću prije Krista. Naziv influenca dobiva u srednjem vijeku od talijanske riječi influenza jer se u narodu smatralo da bolest nastaje kao rezultat određenog utjecaja (prvotno astrološkog, a kasnije pod utjecajem hladnoće). Riječ gripa potječe od francuske riječi grippe, što znači ščepati, zgrabiti. Epidemije ove bolesti, različitih razmjera i težine javljaju se sezonski, u našem podneblju gotovo svake zime te je u to doba gripa uzrok velikog dijela morbiditeta, ali i povećane stope mortaliteta u bolesnika s određenim rizikom (1).

Postoje tri tipa virusa gripe: A, B i C. Za ljude su najvažniji tipovi A i B jer tip C uzrokuje blage infekcije i ne izaziva epidemije. Virusi tipa A osim ljudi inficiraju sisavce (konji, svinje) i ptice, dok virus tipa B inficira samo ljude. Nadalje, virus tipa A raščlanjuje se u podtipove. Podtipovi se određuju na temelju posebnosti dviju vrsta izdanka koji strše iz virusne ovojnice. To su hemaglutinin i neuraminidaza. Pomoću hemaglutinina se virus veže na stanicu domaćina, dok neuraminidaza pomaže pri ulasku i izlasku virusa u stanicu. Danas je poznato 16 podtipova hemaglutinina i 9 neuraminidaze virusa influence A. Svi dosad poznati podtipovi ovih izdanaka nađeni su u ptica pa se one smatraju rezervoarom mogućih novih podtipova. Podtipovi virusa influence A koji sada kruže među ljudima jesu: A(H1N1) i A (H3N2). Osim tipa i podtipa pojedini soj virusa izoliran u nekom laboratoriju označava se dodatnim podacima (zemljopisno porijeklo, broj soja i godina izolacije) kako je prikazano na Slici 1.

Slika 1. Nomenklatura virusa gripe

Nakon infekcije virusom gripe čovjek stvara specifična protutijela, prvenstveno prema spomenutim izdancima. Ova protutijela ga štite od infekcije pri ponovnom susretu s virusom. Protutijela koja stvorimo nakon cijepljenja pružaju nam zaštitu 8 do 12 mjeseci. Zbog toga se cijepljenjem moramo iznova zaštititi svake godine prije predstojeće sezone. Nadalje, da bi cjepivo bilo učinkovito mora sadržavati tipove i podtipove koji kruže u populaciji kako bi baš na njih stvorili zaštitu. Zato je cjepivo protiv gripe trovalentno - sadrži dva podtipa influence A (H1N1 i H3N2) i jedan tip influence B. Protutijela koja stvorimo nakon preboljele bolesti dugotrajnija su od onih koje stvorimo nakon cijepljenja ali niti ona nisu doživotna.

Virus gripe se neprestano mijenja

Dva su glavna mehanizma kojima se virus gripe mijenja: antigenim skretanjem (engl. antigenic drift) i antigenom izmjenom (engl. antigenic shift). Antigenim skretanjem virus gripe se mijenja kontinuirano, dok je antigena izmjena nepredvidiva i događa se samo povremeno. Virus gripe tipa A mijenja se na oba načina, dok se virus gripe tipa B mijenja samo kontinuiranim procesom antigenog skretanja (2).

Kod antigenog skretanja ili pomicanja se radi o malim promjenama u sastavu aminokiselina koje izgrađuju površinske izdanke virusa (hemaglutinin i neuraminidazu). One su rezultat točkastih mutacija na genomu virusa. Ove male promjene rezultiraju pojavom različitih sojeva podtipova virusa koji su i dalje vrlo slični jedni drugima. Ako smo bili redovito cijepljeni ili preboljeli gripu naš će imuni sustav prepoznati viruse koji su minimalno promijenjeni u odnosu na one s kojima smo nekad bili inficirani te pokrenuti imunološki odgovor koji nas štiti od razvoja bolesti.

Međutim, ove male promjene s vremenom se nakupljaju te kroz neki duži vremenski period rezultiraju pojavom podtipa koji se u značajnijoj mjeri razlikuje od onoga virusa s kojim smo se nekad bili susreli. U tom slučaju naše tijelo neće moći prepoznati virus i neće zaustaviti razvoj bolesti. Cijeli proces teče na sljedeći način: određena osoba inficirana točno određenim podtipom virusa gripe stvara na njega protutijela. Kako se promjene na virusu s vremenom nakupljaju, protutijela stvorena na „stariji“ virus, neće s vremenom moći prepoznati „noviji“ virus te će osoba ponovo oboljeti. Ljudi, stoga, tijekom života od gripe obole i više puta. Ovako malo promijenjeni virusi uzrokuju epidemije svake godine jer u populaciji ima dovoljan broj osjetljivih osoba na virus gripe koje čine ljudi koji se nisu do sada susreli s virusom (djeca) i oni koji virus više ne prepoznaju (Slika 2). Međutim, ne obolijevaju svi jer još uvijek ima i onih koji imaju učinkovita protutijela na virus koji trenutno kruži.

Slika 2. Mehanizam nastanka epidemije

Antigeno skretanje je razlog zašto se sastav cjepiva za gripu iz godine u godinu mijenja. Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) svake godine u veljači donosi preporuku za njegov sastav za sljedeću sezonu, a na temelju podataka dobivenih laboratorijskim ispitivanjima tipova virusa koji trenutno kruže u populaciji. Iako u zaostatku od nekoliko mjeseci koliko je potrebno za proizvodnju cjepiva, cjepivo prati evoluciju virusa.

Drugi tip promjene je tzv. antigena izmjena (engl. antigenic shift). To je iznenadna i korjenita promjena u građi površinskih glikoproteina virusa gripe tipa A. Nastaju novi podtipovi virusa gripe tipa A, odnosno sastav hemaglutinina i/ili neuraminidaze je toj mjeri promijenjen da na takav virus većina pučanstva nema imunost. Zbog toga izbija pandemija. Ova promjena je rezultat rekombinacije (preraspodjele, odnosno izmjene velikih dijelova genoma) koja se javlja kada dva podtipa virusa istodobno inficiraju jednu stanicu (Slika 3). Osim istodobne infekcije jedne stanice različitim tipovima virusa, preduvjet za rekombinaciju je i segmentirani genom - jedna od posebnosti virusa gripe čiji genom se sastoji od osam segmenata.

Slika 3. Mehanizam rekombinacije

Nadalje, da bi novonastali rekombinirani virus bio dovoljno različit da izazove pandemiju, potrebno je da se ljudski soj rekombinira sa životinjskim. Ovo se redovito događa u svinja budući da svinje mogu biti domaćin i svinjskim, ljudskim i ptičjim tipovima virusa. Iako je uobičajeno da životinjski tipovi virusa ne izazivaju infekciju u ljudi, rekombinacijom u svinja virusi mogu zadržati dijelove ljudskog virusa koji im omogućuju infekciju ljudi, a istodobno steći potpuno nove dijelove koji potiču od nekog životinjskog soja (Slika 4). Izvor pak novih podtipova u životinjskom svijetu vrlo često su patke u kojih se infekcija virusom gripe manifestira kao infekcija probavnog sustava bez simptoma. Virus se među njima vrlo lako širi te se često javljaju istodobne infekcije s više podtipova što omogućava rekombinaciju i stvaranje novog podtipa.

Slika 4. Mehanizam nastanka pandemije

Najsvježiji primjer rekombinacije čija je posljedica bila izbijanje pandemije u ljudi pojava je virusa tzv. „svinjske gripe“ (podtip A(H1N1) pdm09) u Meksiku u travnju 2009. godine. Virus je nastao preslagivanjem genoma triju roditeljskih sojeva: 1) H1N2 trostruko rekombiniranog virusa koji posjeduje ptičje, ljudske i svinjske gene izoliranog iz svinja Sjeverne Amerike oko 1999./2000. godine; 2) H1N1 svinjskog virusa ptičjeg porijekla izoliranog u Europi između 1991. i 1993. godine i 3) H3N2 svinjskog virusa ptičjeg porijekla izoliranog u Aziji oko 1999./2000. godine (3). Konačan rezultat je virus čiji se genom sastoji od: tri segmenta porijekla svinjske sjevernoameričke linije, dva segmenta porijekla svinjske euroazijske linije, dva segmenta ptičjeg porijekla i jednog segmenta ljudskog virusa (4). Na ovako značajno promijenjen virus većina pučanstva nije imala stvorenu zaštitu te je obolio veći broj ljudi od očekivanog, odnosno SZO proglašava pandemiju. Po ulasku u post-pandemijsko razdoblje u kolovozu 2010. godine virus prelazi u tzv. sezonski tip i nastavlja kružiti u populaciji sve do danas.

Nažalost, neki ptičji i svinjski sojevi virusa gripe mogu se i izravno prenijeti na ljude tj. bez prethodne rekombinacije s ljudskim sojem. Primjer su infekcije uzrokovane ptičjim podtipovima virusa influence tipa A (H5N1 tzv. virus ptičje gripe, H7N9, H9N2 i drugi) koje u malom broju bilježi SZO svake godine (5). Međutim da bi se ovo dogodilo moraju biti ispunjeni neki preduvjeti kao što je bliski kontakt sa zaraženom pticom, odnosno visoka koncentracija virusa u okolini (npr. na peradarskim farmama ili tržnicama sa živim pticama kakve su uobičajene u azijskom dijelu svijeta). Kako se očito radi o još neprilagođenim sojevima na ljude, ovi se virusi srećom teško ili nikako ne šire s čovjeka na čovjeka (6). Međutim, pitanje je hoće li, i kada, ovi ptičji sojevi evoluirati i steći sposobnost izazivanja pandemije.

Značajke virusa u sezoni 2014./2015. godine

Ove godine sezona gripe u Europskoj regiji započela je u drugoj polovici studenog (broj uzoraka u kojih je dokazan virus gripe porastao je s 4% na 39%) i vrhunac doseže početkom veljače 2015. godine. U Hrvatskoj je prvi laboratorijski dokazan slučaj zabilježen u 49. tjednu 2014. godine (7). Početkom 2015. godine situacija u Europi je sljedeća: od uzoraka sakupljenih iz 35 zemalja europske regije 79% ih pripadalo tipu A, a 21% tipu B. Nadalje, 83% virusa tipa A virusa subtipizirano je kao podtip A(H3N2) i 17% kao A (H1N1)pdm09 (8). U Hrvatskoj je u isto vrijeme zabilježen isti odnos između tipova A i B (79% tip A i 21% tip B), ali je raspodjela podtipova nešto drugačija - 60% A (H3N2) i 40% A(H1N1)pdm09 (7). Krajem siječnja 2015. godine i u Europskoj regiji i Hrvatskoj i dalje je dominantan tip A (85% sojeva u Europi, odnosno 96% sojeva u Hrvatskoj). Međutim odnos podtipova je drugačiji. U zemljama zapadnog, sjevernog i centralnog dijela Europe prevladava podtip A (H3N2) i iznosi 77% tipiziranih sojeva (9), dok u Hrvatskoj prevladava podtip A(H1N1)pdm09 i iznosi 64% tipiziranih sojeva (6). Podtip A(H1N1)pdm09 prevladava i u susjednoj Sloveniji i Srbiji (9).

U oko otprilike ¾ virusa koji su subtipizirani kao podtip A (H3N2) dokazane su antigene promjene u smislu antigenog skretanja te se ovi virusi razlikuju od vakcinalnog soja istog podtipa koji je sastavni dio cjepiva za ovu sezonu. Zbog toga se očekuje smanjena učinkovitost cjepiva za podtip A(H3N2). Smanjena učinkovitost cjepiva mogući je razlog povećanog mortaliteta osoba starijih od 65 godina koji se bilježi u šest zemalja Europe (Belgija, Francuska, Velika Britanija, Švicarska, Španjolska i Portugal). Komponente pak cjepiva za podtip A(H1N1)pdm09 i tip B odgovaraju sojevima koji su trenutno u cirkulaciji. U Hrvatskoj je, prema dosadašnjim podacima, većina infekcija uzrokovana podtipom A(H1N1)pdm09 te se očekuje adekvatna zaštita od infekcije i/ili težih kliničkih ishoda u cijepljenih osoba. Mora se naglasiti da u slučaju infekcije promijenjenim podtipom A(H3N2), iako cijepljene, osobe inficirane ovim novim podtipom neće imati u potpunosti odgovarajuću zaštitu.

Literatura:
1. Mlinarić-Galinović G. Ortomiksovirusi. U : Kalenić S i sur. Medicinska mikrobiologija. Medicinska naklada, Zagreb 2013; str. 414-22.
2. CDC. How the flu virus can change: „Drif“ and „Shift“. http://www.cdc.gov./flu/about/viruses/change.htm pristupljeno 05.02.2015.
3. Gibbs AJ, Armstrong JS, Downie JC. From whhere did the 2009 «swine-origin» influenza A virus (H1N1) emerge? Virology Journal 2009; 6: 207.
4. Urbaniak K, Markowska-Daniel I. In vivo reassortment of influenza viruses. Acta Biochimica Polonica 2014; 61(3): 427-431. 5. WHO. 309 Human cases of influenza at the human-animal interface,2013. Weekly Epidemiological Record 2014; 89: 309
6. WHO. Influenza - H5N1 research issues. http://www.who.int/influenza/human_animal_interface/avian_influenza/h5n1_research/en/ pristupljeno 06.02.2015.
7. Hrvatski zavod za javno zdravstvo: Nacionalni Centar SZO za influencu. Tjedno izvješće o kretanju influence u Hrvatksoj. http://gripa.hr/content/szo/tjedno_izvjesce.aspx pristupljeno 10.02.2015.
8. Broberg E, Snacken R, Adlhoch C, et al. Start of the 2014/15 influenza season in Europe: drifted influenza A (H3N2) viruses circulate as dominant subtype. Euro Surveill. 2015:20(4):pii=21023.
9. ECDC/WHO. Europe weekly influenza update. http://flunewseurope.org/ pristupljeno 10.02.2015.